Le récepteur de type 4 aux mélanocortines (MC4R) joue un rôle essentiel dans la régulation de l’équilibre énergétique au niveau hypothalamique. Certains variants des gènes situés en amont du MC4R, notamment ceux qui codent le récepteur de la leptine (LEPR), la proopiomélanocortine (POMC), le coactivateur 1 du récepteur des stéroïdes (SRC1, également appelé NCOA1), la prohormone convertase 1/3 (codée par le gène PCSK1) et la protéine adaptatrice SH2B1 (SH2B1), entraînent une altération de la signalisation de la voie leptine-mélanocortines ainsi que des formes génétiques rares d’obésité. Bien que les déficits résultant de ces variants génétiques diffèrent par certaines caractéristiques cliniques, elles se caractérisent toutes par une hyperphagie (faim insatiable) et une obésité précoce pendant l’enfance. Dans une étude de phase 2, setmélanotide, un agoniste de MC4R, a permis de réduire la masse corporelle et de contrôler l’hyperphagie après trois mois de traitement chez des patients présentant un variant hétérozygote de POMC/CPSK1, ou un variant sur les gènes LEPR, SRC1 ou SH2B1 (y compris une délétion distale de 220 paires de kilobases du chromosome 16p11.2). Dans cette étude de phase 2, 12 des 35 patients (34 %) présentant des variants hétérozygotes de POMC, PCSK1 ou LEPR, 9 des 30 patients (30 %) présentant des variants hétérozygotes de SRC1 et 13 des 35 patients (37 %) présentant des variants hétérozygotes de SH2B1 ont connu une perte de poids≥5 % après trois mois de traitement par setmélanotide.

EMANATE est une étude de phase 3 internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (NCT05093634) comprenant quatre sous-études indépendantes similaires classées selon la variation génétique. Pour être éligibles, les patients doivent être âgés de 6 à 65 ans, avoir des antécédents d’hyperphagie et d’obésité infantile, présenter actuellement une obésité définie par un IMC≥30kg/m² (chez les≥18 ans) et un IMC≥95^e percentile (chez les 6–17 ans). Les patients doivent également être porteurs d’un variant génétique hétérozygote de POMC ou de PCSK1, et/ou un variant génétique hétérozygote de LEPR, et/ou un variant homozygote, hétérozygote ou hétérozygote composite de SRC1 ou de SH2B1 (y compris une délétion chromosomique de 16p11.2 incluant SH2B1). Les patients présentant une perte de poids≥2 % au cours des trois mois précédents, une hémoglobine glyquée (HbA1C)>10 %, une maladie pulmonaire, cardiaque ou oncologique cliniquement significative ou des antécédents de maladie hépatique ou rénale grave ne sont pas éligibles. Dans chaque sous-étude, les patients seront randomisés selon un rapport 1 :1 pour recevoir des injections sous-cutanées quotidiennes de setmélanotide ou de placebo pendant 52 semaines. Le critère d’évaluation principal est l’évolution moyenne de la masse corporelle des patients recevant setmélanotide par rapport à celle des patients recevant le placebo. La sécurité d’emploi sera évaluée à l’aide de la fréquence et de la sévérité des événements indésirables.

L’étude EMANATE est en cours de recrutement au niveau international. L’inclusion des patients a commencé au début de l’année 2022. Il est prévu de recruter 560 patients.

Si ses résultats s’avèrent positifs, cette étude de phase 3 contrôlée par placebo élargira l’utilisation de setmélanotide dans le traitement de l’obésité et le contrôle de la faim à cette population de patients atteints de formes génétiques rares d’obésité.